Анеуплоидия

Анеуплоидия

Когда изменяется количество хромосом?

Числовые аномалии хромосом. Анеуплоидия.

Хромосомы — это нитевидные структуры в ядре клетки, в которых сосредоточена большая часть наследственной информации и которые предназначены для её хранения, реализации и передачи. У человека в каждой клетке в норме содержится 46 хромосом – 22 пары неполовых хромосом (аутосом) и 2 половые хромосомы – Х и У. Полный количественный и качественный набор хромосом называется кариотипом. Кариотип определяется с помощью цитогенетического исследования.

В кариотипе женщины 2 половые хромосомы одинаковые. В кариотипе мужчины есть одна крупная хромосома и одна маленькая палочковидная хромосома. Половые хромосомы женщин обозначают XX, а мужские половые хромосомы - XY. Все женские половые клетки (яйцеклетки) содержат Х-хромосомы, а мужские половые клетки (сперматозоиды) могут нести либо Х-, либо У-хромосому.

Нормальный кариотип подразумевает нормальное число хромосом и нормальную структуру каждой хромосомы. Но существуют и так называемые хромосомные аномалии, вызванные ошибками в количестве или структуре хромосом. Эти патологии обычно являются результатом нарушения расхождения хромосом при образовании сперматозоида или яйцеклетки. Хромосомные аномалии подразделяют на две категории — количественные и структурные. При количественных аномалиях общее количество хромосом отличается от 46. При структурных аномалиях происходит нарушение строения одной или нескольких хромосом.

Аномалии количества хромосом — наиболее хорошо диагностируемые из хромосомных аномалий при пренатальной диагностике. Количественные аномалии, как правило, возникают из-за ошибок при делении клеток, когда происходит увеличение и/или уменьшение количества хромосом в дочерних клетках, или нерасхождение хромосом. Структурные перестройки хромосом происходят в случае хромосомных повреждений, при которых по каким-либо причинам не происходит восстановления их изначальной структуры.

Числовые аномалии хромосом важно выявлять при беременности, потому что прогноз для жизни и здоровья детей с такими патологиями неблагоприятный. Они имеют интеллектуальные нарушения и врожденные пороки развития, а также особенности внешности. Некоторые хромосомные проблемы, в конечном итоге, приводят к выкидышу или мертворождению, таким образом природа осуществляет естественный отбор. Однако в некоторых случаях беременность продолжается и возможно рождение тяжело больного, но живого ребенка.

Анеуплоидия: понятие и виды

Частота хромосомных аномалий у детей, родившихся живыми, составляет 0,7%; у мертворожденных плодов - 5%; при ранних самопроизвольных абортах – 50-70%.

Анеуплоидия – это довольно распространённая хромосомная аномалия, при которой происходит увеличение или уменьшение числа хромосом. Например, одна лишняя, двадцать первая хромосома, приводит к синдрому Дауна (при этом, общее количество хромосом будет 47).

Существует несколько типов неинвазивной пренатальной диагностики анеуплоидий:

  • Нуллисомия - это анеуплоидия, характеризующаяся  отсутствием в хромосомном наборе клеток организма какой-либо пары гомологичных хромосом. Нуллисомия несовместима с живорождением: эмбрионы, имеющие эту аномалию, погибают внутриутробно ещё в первом триместре (происходит регресс беременности или самопроизвольный выкидыш).
  • Моносомия – ситуация, в которой имеется лишь одна хромосома из пары. Такая патология встречается в организме человека очень редко. Большинство эмбрионов с этим заболеванием не выживают до рождения и погибают внутриутробно.

Для живорожденных младенцев существуют сведения только об аутосомной моносомии 21 хромосомы (моносомия 21). Её признаки и симптомы аналогичны симптомам синдрома Дауна. Младенцы с моносомией 21 часто имеют многочисленные врожденные дефекты и редко проживают дольше, чем несколько дней или недель после рождения.

Существует и другой вид моносомии, который наблюдается примерно у одной из 5000 новорожденных девочек:

Моносомия Х-хромосомы или Синдром Шерешевского-Тернера (имеется только одна половая Х-хромосома). При этом количество аутосом в норме. Страдают этим заболеванием только женщины. Как правило, люди с такой аномалией ведут полноценный образ жизни, имеют нормальное интеллектуальное развитие, однако у них могут быть пороки развития внутренних органов, бесплодие и некоторые внешние особенности.

Моносомия Y-хромосомы является летальной перестройкой и не совместима с живорождением.

Анеуплодии. Хромосомный набор
Анеуплодии. Хромосомный набор

Встречаются также частичные моносомии (делеции). Частичная моносомия - это выпадение участка хромосомы. Как правило, этот процесс возникает в результате структурных перестроек хромосом, имеющихся в половых клетках родителей.

  • Трисомия - это появление в клетках организма дополнительной копии хромосомы. Трисомии являются наиболее распространенными видами хромосомных аномалий и чаще других наблюдаются у живорожденных детей. Наиболее распространенной трисомией является синдром Дауна, или трисомия 21 . Другие, менее распространенные трисомии, включают трисомию 18 (синдром Эдварда), трисомию 13 (синдром Патау) и трисомию 8 (синдром Варканиса).

    Трисомии половых хромосом встречаются чаще и имеют менее серьезные последствия, чем трисомии аутосом. Среди них можно выделить следующие:

    Синдром Клайнфельтера (1 или 2 лишних Х-хромосомы у мужчины, общее число хромосом 47 или 48)

Особенность синдрома - обязательное наличие мужской Y хромосомы, поэтому, несмотря на дополнительные Х хромосомы, пациенты всегда мужчины. Около 0,2-0,5% мужского населения Земли страдает этой патологией. В отличие от большинства заболеваний, связанных с нарушением количества хромосом, внутриутробное развитие детей с синдромом Клайнфельтера проходит нормально. В младенческом и раннем детском возрасте заподозрить патологию также невозможно.

Ближе к пубертатному периоду (то есть периоду полового созревания) и после него у больных этим синдромом наблюдаются длинные конечности и высокая талия, скудная растительность на лице и теле, гинекомастия (увеличение грудных желез), постепенная атрофия яичек, половое созревание замедленное. Коэффициент интеллекта у больных варьирует от значений ниже среднего до показателей, значительно превышающих средний уровень. Однако в некоторых случаях отмечаются трудности при восприятии больших объемов материала на слух, а также при построении фраз, содержащих сложные грамматические конструкции.

Прогноз для жизни и трудовой деятельности у пациентов с классическим синдромом Клайнфельтера благоприятен. Единственным симптомом может быть бесплодие. Раннее проведение заместительной терапии, психологическая работа с пациентами и их родителями позволяют больным полностью адаптироваться в современном обществе. Но прогноз относительно восстановления способности к репродукции крайне неблагоприятный.

Синдром трипло-X (лишняя Х-хромосома у женщины)

Среди новорождённых девочек частота синдрома составляет 1:1000. Женщины с кариотипом XXX в полном или мозаичном варианте имеют, в основном, нормальное физическое и психическое развитие. Чаще всего такие индивиды выявляются случайно при обследовании. У этих женщин не отмечается отклонений в половом развитии, хотя риск хромосомных нарушений у потомства и спонтанных абортов повышен. Интеллектуальное развитие нормальное или на нижней границе нормы. Лишь у некоторых женщин с трипло-Х отмечаются нарушения репродуктивной функции (вторичная аменорея, дисменорея, ранняя менопауза и др.). Возможно преждевременное истощение яичников и бесплодие в старшем репродуктивном возрасте

Лишняя Y-хромосома у мужчины

Носитель синдрома имеет дополнительную Y -хромосому, общий хромосомный набор составляет 44 обычных и три половые хромосомы (XYY). Это происходит вследствие того, что сперматозоид, оплодотворяющий яйцеклетку, является носителем второй Y-хромосомы Частота появления синдрома — примерно 1 случай на 1000 мужчин. Большая часть носителей не знает о своей особенности, патология выявляется при случайном обследовании.

Внешне мужчины с дополнительной Y-хромосомой не отличаются от нормальных, но могут иметь ряд особенностей. В среднем, во взрослом состоянии носитель выше, чем 75 % мужчин того же возраста. Некоторые мужчины имеют небольшие нарушения координации движений и могут казаться неуклюжими. Обычно такие мужчины гетеросексуальны и имеют нормальную сексуальную функцию. Тем не менее, описаны случаи существенного снижения фертильности, вплоть до бесплодия. Интеллектуальное развитие находится в пределах нормы, но часто несколько ниже, чем у родных братьев и сестёр. Примерно половина носителей имеет проблемы с обучением, нарушением речи и чтением. Может быть повышен риск поведенческих проблем, мужчины с XYY-синдромом часто импульсивны и эмоционально незрелы.

Дочери мужчин с лишней У-хромосомой всегда здоровы, а сыновья в 60% случаев являются носителями хромосомной аномалии (лишней Х- или У-хромосомы).

  • Тетрасомия - полисомия, при которой имеются четыре гомологичных хромосомы (имеющих одинаковую форму, размер, а также идентичную локализацию генов). Данная аномалия встречается крайне редко.

Случаи нуллисомий и тетрасомий наукой практически не изучены по причине того, что нет объектов для исследования. Беременности при подобных аномалиях развития эмбриона самопроизвольно прерываются на ранних этапах.

Большинство аномалий имеют название, которое составляют из названия вида анеуплоидии и указанием номера пораженной хромосомы. Например, трисомия 13 означает, что в наборе клеток тела человека присутствуют три копии хромосомы 13.

Диагностика анеуплоидий

Анеуплоидии появляются довольно часто, поэтому важно понять, что это и как на ранних сроках беременности выявить возможные мутации хромосом. Важно своевременно сдать необходимые анализы, по результатам которых, могут быть предоставлены наиболее точные сведения о развитии плода.

Статистика показывает, что риск появления ребенка с хромосомными нарушениями и патологиями может составлять до 5%, даже если оба родителя здоровы. Необходимо отметить, что чем старше родители, а особенно мать, тем выше риск отклонений.

Грамотное ведение беременности, а также тщательное и полное обследование позволяют вовремя понять, может ли у ребенка развиться анеуплоидия хромосом и прочие патологии. Использование скрининговых тестов, УЗИ и прочих методов позволяют заранее просчитать риски. Эти методы обследования не дают точного диагноза, но выявляют группу риска, которую необходимо направлять на инвазивную диагностику.

Наиболее точный и полный диагноз можно получить с помощью дородовой ДНК диагностики – она может быть как инвазивной, так и неинвазивной. Такие способы дают информацию о целом ряде хромосомных нарушений и наследственных болезней.

Неинвазивный пренатальный тест. Показания к проведению анализа.

Пренатальная ДНК диагностика с помощью неинвазивного теста Panorama может проводиться уже с 9 недели одноплодной беременности.

Данный анализ может быть рекомендован всем беременным женщинам, но особенно рекомендуется пройти данную процедуру в следующих случаях:

  • женщина старше 35 лет (с возрастом риски существенно увеличиваются);
  • по результатам биохимического скрининга выявлен высокий риск осложнений;
  • биохимический скрининг с расчетом риска не проведен;
  • в анамнезе присутствуют патологические беременности;
  • в семье есть хромосомные патологии.

Возможности теста Panorama определять различные виды отклонений развития у плода значительно выше, чем у биохимического скрининга или ультразвукового исследования. Кроме того, тест обеспечивает результат с точностью более 99% уже с 9 недели беременности.

Самое главное преимущество этого метода перед инвазивными методиками заключается в отсутствии хирургического вмешательства, а, следовательно, в отсутствии даже минимального риска выкидыша или осложнений беременности. Процедура совершенно безопасна и безболезненна как для мамы, так и для малыша.

Метод неинвазивной пренатальной ДНК диагностики позволяет провести диагностику анеуплоидий по крови матери. Всё, что требуется для анализа – это 10 мл крови женщины, взятой из вены. Из этого образца выделяются фрагменты ДНК плода, которые всегда попадают при беременности в кровь матери в небольшом количестве, и производится их полный анализ путём секвенирования (определения последовательности элементов ДНК). Благодаря современному и точному алгоритму обработки данных, результаты получаются максимально достоверными (точность более 99%). Результат будет готов в течение 14 дней.

Несмотря на точность теста, при выявлении хромосомной аномалии требуется дополнительная диагностика. Такие результаты необходимо обсудить со специалистом, так как в данном случае потребуется проведение инвазивной диагностики для подтверждения или опровержения подозрений. В зависимости от ситуации и срока беременности врач поможет подобрать оптимальный метод диагностики: хорионбиопсия, амниоцентез или кордоцентез. Все эти методы осуществляются с помощью пункции: либо через прокол на передней брюшной стенке, либо через влагалище и шейку матки.

Результаты теста Panorama, которые говорят о низкой подверженности патологиям, исключают необходимость инвазивной диагностики.

В отличие от стандартного биохимического анализа материнской сыворотки, Panorama исследует генетическую информацию самого ребенка, которая также содержится в образцах крови матери. Благодаря этому тест Panorama позволяет определять хромосомные показатели с высокой точностью, по сравнению с традиционным скринингом крови. Тест позволяет значительно снизить уровень ложноположительных результатов при выявлении наиболее распространённых хромосомных патологий (трисомия 21, 18 и 13) по сравнению с другими способами пренатального скрининга, а значит, значительно сокращает вероятность назначения инвазивной диагностики. При выявлении высокого риска по результатам стандартного скрининга лишь у 4-5% женщин из всех направленных на инвазивную диагностику подтверждается хромосомная аномалия у плода. Если же высокий риск установлен с помощью теста Панорама, то результат подтверждается в 99% случаев. Кроме того, тест Panorama способен определить пол будущего ребенка.

Методы исследования биологического материала при инвазивной диагностике

После получения материала плода для исклчения хромосомной патологии проводится его анализ с помощью одного из этих методов:

1. Анализ кариотипа клеток плода (цитогенетический анализ)

Стандартное кариотипирование требует дополнительного времени для доведения полученных клеток до нужного состояния. Длительность культивирования клеток, как правило, 72 часа. Кариотипирование способно обнаруживать только крупные хромосомные перестройки (в основном анеуплоидии, мозаицизм и структурные аномалии относительно больших размеров), оставляя без внимания микроделиционные синдромы, вызванные незначительными хромосомными поломками, которые при этом могут вызывать серьезные нарушения.

2. Хромосомный микроматричный анализ (ХМА)

Данный метод будет доступен после проведения любого из вариантов инвазивной диагностики. Исследование предполагает обработку материала компьютерными программами, благодаря чему удаётся диагностировать те нарушения, которые не определяются при помощи стандартного кариотипирования. ХМА способен выявить в 1000 раз более мелкие поломки хромосом, чем классический цитогенетический анализ. Ещё одно существенное преимущество ХМА – быстрое получение результата (около четырех рабочих дней).

Несмотря на все преимущества и высокую точность, инвазивные методы, в отличие от неинвазивных ДНК - тестов имеют серьёзный недостаток – существует риск осложнений, например угрозы прерывания беременности.

Какой тест будет наиболее подходящим для Вас?

Ответ на этот вопрос будет зависеть от многих факторов, в частности, от результатов скрининговых тестов, данных УЗИ, течения беременности и прочих моментов. Прежде чем выбрать оптимальный вариант, проконсультируйтесь с врачом.